Кальций-фосфатные наночастицы — система доставки лекарств в передний отдел глаза

Цель: включение в кальций-фосфатные наночастицы соединений различной природы — низкомолекулярного ингибитора ангиотензин-превращающего фермента лизиноприла и высокомолекулярного фермента супероксиддисмутазы 1, характеристика полученных частиц и выяснение возможности усиления терапевтической эффективности выбранных препаратов при включении их в наночастицы.

Материалы и методы. Для повышения стабильности полученных частиц был использован покрывающий агент β-D-целлобиоза. Определяли размеры и ζ-потенциал полученных частиц, оценивали эффективность включения препаратов. Сравнительную оценку биологического действия лизиноприла в растворе и лизиноприла в составе кальций-фосфатных частиц проводили путем определения их влияния на внутриглазное давление у 15 кроликов, разделенных на три группы. Сравнительную оценку биологического действия супероксиддисмутазы 1 в растворе и в составе кальций-фосфатных частиц проводили путем определения их влияния на течение экспериментального иммуногенного увеита у 10 кроликов и биохимические показатели (содержание белка и антиокислительная активность) во внутриглазной жидкости.

Результаты. Кальций-фосфатные наночастицы, содержащие лизиноприл, характеризовались средним гидродинамическим радиусом в диапазоне 170–300 нм и ζ-потенциалом –17 мВ. Частицы, содержащие супероксиддисмутазу 1, характеризовались средним гидродинамическим радиусом в диапазоне 220–450 нм и ζ-потенциалом –4 мВ. Лизиноприл в составе наночастиц статистически достоверно более значимо снижал внутриглазное давление, чем лизиноприл в простом растворе. Супероксиддисмутаза 1 в составе наночастиц более эффективно снижала выраженность клинических проявлений увеита и нормализовала биохимические процессы во внутриглазной жидкости, чем тот же фермент в простом растворе.

Заключение. Внедрение в кальций-фосфатные наночастицы лекарственных препаратов, как низкомолекулярных, так и высокомолекулярных, увеличивает их биодоступность, при этом сохраняется их биологическая активность, а эффективность терапевтического действия увеличивается. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования кальций-фосфатных наночастиц для включения в них глазных лекарственных препаратов, применяемых в виде глазных капель. 

1. Urtti A. Systemic absorption of ocular pilocarpine is modified by polymer matrices. Int. J. Pharm. 1985;23:147–161.

2. Lee V.H.L., Robinson J.R. Review: Topical ocular drug delivery: Recent developments and future challenges. J. Ocul. Pharmacol. 1986;2:67–108. DOI: 10.1089/jop.1986.2.67

3. Prausdnitz M.R., Noonan J.S. Permeability of cornea, sclera, and conjunctiva: a literature analysis for drug delivery to the eye. J. Pharm. Sci. 1998;87(12):1479– 1488. DOI: 10.1021/js9802594

4. Urtti A. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 2006;58:1131–1135. DOI: 10.1016/j.addr.2006.07.027

5. Subrizi A., Del Amo E.M., Korzhikov-Vlakh V., Tennikova T., Ruponen M., Urtti A. Design principles of ocular drug delivery systems: importance of drug payload, release rate, and material properties. Drug Discov. Today. 2019;24(8):1446–1457. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.02.001

6. Klyce S.D., Crosson C.E. Transport processes across the rabbit corneal epithelium: a review. Curr. Eye Res. 1985;4:323–331. DOI: 10.3109/02713688509025145

7. Ahmed I., Patton T.F. Importance of the noncorneal absorption route in topical ophthalmic drug delivery. Invest. Ophthal. Vis. Sci. 1985;26:584–587.

8. Ako-Adounvo A-M., Nagarwal R.C., Oliveira L., Boddu S.H., Wang X.S., Dey S., Karla P.K. Recent Patents on Ophthalmic Nanoformulations and Therapeutic Implications. Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2014;8(3):193–201. DOI: 10.2174/1872211308666140926112000

9. Janagam D.R., Wu L., Lowe T.L. Nanoparticles for drug delivery to the anterior segment of the eye. Adv. Drug Deliv. Rev. 2017;122:31–64. DOI: 10.1016/j.addr.2017.04.001

10. Zhao R., Ren X., Xie C., Kong X. Towards understanding the distribution and tumor targeting of sericin regulated spherical calcium phosphate nanoparticles. Microsc. Res. Tech. 2017;80(3):321–330. DOI: 10.1002/jemt.22800

11. Chu E., Chu T.C., Potter D.E. Mechanisms and sites of ocular action of 7-hydroxy2-dipropylaminotetralin: A dopamine (3) receptor agonist. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000;293(3):710–716.

12. Chen R., Qian Y., Li R., Zhang Q., Liu D., Wang M., Xu Q. Methazolamide calcium phosphate nanoparticles in a ocular delivery system. Yakugaku Zasshi. 2010;130(3):419–424. DOI: 10.1248/yakushi.130.419

13. Hu J., Kovtun A., Tomaszewski A., Singer B.B., Seitz B., Epple M., Steuhl K.P., Ergün S., Fuchsluger T.A. A new tool for the transfection of corneal endothelial cells: Calcium phosphate nanoparticles. Acta Biomater. 2012;8:1156–1163. DOI: 10.1016/j.actbio.2011.09.013

14. Edelhauser H.F., Rowe-Rendleman C., Robinson M.R., Dawson D.G., Chader G.J., Grossniklaus H.E., Rittenhouse K.D., Wilson C.G., Weber D.A., Kuppermann B.D., Csaky K.G., Olsen T.W., Kompella U.B., Holers V.M., Hageman G.S., Gilger B.C., Campochiaro P.A., Whitcup S.M., Wong W.T. Ophthalmic drug delivery systems for the treatment of retinal diseases: Basic research to clinical applications. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51(11):5403–5420. DOI: 10.1167/iovs.10-5392

15. Oh N., Park J-H. Endocytosis and exocytosis of nanoparticles in mammalian cells. Int. J. Nanomed. 2014;9(Suppl 1):51–63. DOI: 10.2147/IJN.S26592

16. Sokolova V., Kozlova D., Knuschke T., Buer J., Westendorf A.M., Epple M. Mechanism of the uptake of cationic and anionic calcium phosphate nanoparticles by cells. Acta Biomater. 2013;9:7527–7535. DOI: 10.1016/j.actbio.2013.02.034

17. Olton D.Y., Close J.M., Sfeir C.S., Kumta P.N. Intracellular trafficking pathways involved in the gene transfer of nano-structured calcium phosphate-DNA particles. Biomaterials. 2011;32(30):7662–7670. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2011.01.043

18. Bell S., He Q., Chu T., Potter D. Intraocular Delivery Compositions and Methods Cross-Reference to Related Application. US Patent № WO 2004050065 (A1), prior. 2004-06-17.

19. Шимановская Е.В., Безнос О.В., Клячко Н.Л., Кост О.А., Никольская И.И., Павленко Т.А., Чеснокова Н.Б., Кабанов А.В. Получение кальций-фосфатных наночастиц, содержащих тимолол, и оценка их влияния на внутриглазное давление в эксперименте. Вестник офтальмологии. 2012;128(3):15–18.

20. Svedas V., Galaev I., Borisov I., Berezin I. The interaction of amino acids with o-phtalaldehyde: a kinetic study and spectrophotometric assay of the reaction product. Anal. Biochem. 1980;101:188–195.

21. Костюк B., Потапович A., Ковалёва Ж. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина. Вопросы медицинской химии. 1990;36:88–91.

22. Neroev V.V., Davydova G.A., Perova T.S. Model of experimental uveitis in rabbits Bull Exper Biol Med. 2006;142(11):598–600. DOI: 10.1007/s10517-006-0440-5

23. Lowry O., Rozebrough N., Farr A., Randell R. Protein mеasurement with the folin phenol reagent. J Biol. Chem. 1951;193:265–275.

24. Gulidova O.V., Lubitsky O.B., Klebanov G.I., Chesnokova N.B. Antioxidant activity in tear fluid in experimental alkali eye burns. Bull Exper Biol Med. 1999;128(11):571– 574.. DOI: 10.1007/bf02433426

25. Чеснокова Н.Б., Нероев В.В., Безнос О.В., Бейшенова Г.А., Никольская И.И., Кост О.А., Биневский П.В., Шехтер А.Б. Окислительный стресс при увеите и его коррекция антиоксидантным ферментом супероксиддисмутазой (экспериментальное исследование). Вестник офтальмологии. 2014;130(5):30–36.